다른 기저 질환이 없으면서 휴식을 취해도 해소되지 않는 심한 피로가 6개월 이상 지속되고, 인후통, 근육통, 관절통, 깨어도 개운치 않은 수면, 두통 등의 증상이 동반되는 경우를 만성피로증후군이라고 한다. 또한 이런 환자는 너무 춥거나 덥거나 어지러운 느낌을 갖기도 하며, 소리나 빛, 냄새에 지나치게 예민하기도 하고 기억력과 인지능력이 저하되는 경험도 한다. 일부 보고에 의하면 인구의 0.3%가 이런 증상을 갖고 있고 점차 증가 추세인 것으로 알려져 있다. 

이 증후군과 관련해 학자들은 헤르페스바이러스, 이-비 바이러스, 사이토메갈로바이러스 등 바이러스와의 관련성을 주장했다. 사실상 이 바이러스에 대한 치료로 증상이 호전된 경우도 흔히 있다. 

만성 피로를 유발할 수 있는 원인은 다양하다. 스트레스, 우울증, 불안증, 영양상태의 불균형, 수면장애, 잘못된 생활 습관(흡연, 음주, 운동부족 등), 중증 비만, 신체질환으로 혈액질환(빈혈 등), 내분비질환(당뇨병, 특히 갑상선질환 등), 신장질환(신부전, 신장염 등), 감염성 질환(간염, 결핵 등), 심혈관계 질환(고혈압, 심장질환) 등이 피로를 유발하는 원인이 된다. 

따라서 만성피로가 있을 경우에는 섣불리 자가진단을 해 임시방편적인 해결책을 쓰지 말고 꼭 상기 질환들에 대한 검사를 받아야 한다. 

만성피로증후군은 그 원인이 확실히 밝혀지지 않아 확실한 치료 방법은 없고 자연히 증상을 호전시키는 대중요법이 전략이다. 

일반적으로 규칙적인 운동, 흡연 및 음주 삼가, 카페인 섭취 감소, 충분한 수면(최소 6~8시간)과 휴식, 균형잡힌 식사, 그리고 긍정적인 사고와 스트레스 해소 등이 필요하다. 

그 외에 약물치료 및  정신과적 치료 등을 고려해 볼 수도 있다.